www.alysivut.fi


Antroposofinen lääketiede:
vaikuttavuus, käyttö, kustannukset, turvallisuus

lue lisää


Tietoja antroposofisesta lääketieteestä

Download pdf


Facts and Figures Anthroposophic Medicine

Download pdf


Antroposofinen lääketiede EU:ssa

CAMbrella: www.cambrella.eu

CAMDOC/EUROCAM
www.camdoc.eu


Sivukartta

Vaikutusmekanismit

(Katso myös www.mistel-therapie.de)

Sytotoksinen ja tuumorin esto vaikutus

Misteliuute, kuten myös eristetyt mistelin aineosat osoittivat 119 erilaiseen tuumorisoluun tai solulinjaan, mutta myöskin tuoreeseen tuumori kudosviljelyyn pitoisuudesta riippuvaa ja toistettavaa sytotoksista vaikutusta [1].  Mikä mielenkiintoista, tämä vaikutus ulottuu myös sytostaattiresistentteihin soluihin [2,3].

Misteliutteen sytotoksisuus on pääasiassa lektiinien aikaansaamaa. Tätä todistaa se seikka, että toksisuus saadaan pitkälti neutraloitua mistelilektiini vasta-aineilla.  Sitä voidaan estää myös tietyillä sokereilla, jotka sitoutuvat spesifisesti mistelilektiini-B-ketjun sokerin sitoutumiskohtaan (galaktoosi ML I:een, asetylgalaktosamin ML II:en ja ML III:en) [4]. Vaikutusmekanismi perustuu irreversiibeliin ribosomi proteiinisynteesin estoon, siten, että mistelilektiinin toksinen a-ketju irroittaa adeniinin 28S-rRNA:n kohdasta 4324 [5]. Tämä johtaa kyseisten solujen tuhoon, apoptoosiin, toisin sanoen ohjelmoituun solukuolemaan, jossa mitokondrioiden aiheuttamalla caspasien aktivoitumisella on osuutensa [6,7].

Mistelilektiinien sytotoksinen vaikutus ei kuitenkaan ole spesifisesti tähdätty pahanlaatuisiin, maligneihin kudossoluihin, mutta  jälkimmäisissä kasvun estovaikutus tuntuu voimakkaammin kuin normaaleissa erilaistuneissa soluissa. Esimerkiksi  ML III osoittautui tehokkaammaksi kuin ML I  leukemiasoluja vastaan (MOLT 4-T leukemiasolut, U-266-plasmasytooma-solut, monosyytti THP-1-solut). Myöskin normaaleja lymfosyyttejä  vastaan osoittivat mistelilektiinit hämmästyttävää selektiivisyyttä, kuten esim.ML I eliminoi pääasiassa NK-soluja, ML III etupäässä suppressorisoluja, joilla on "muisti" ominaisuus, kun sitä vastoin "naiivit" supressorisolut, Th-solut, B-solut kärsivät vähemmän [8]. Tällä löydöllä saattaa olla oleellinen vaikutus siihen miten yksittäistapauksessa sopiva mistelisortti  milloinkin valitaan, sillä lehtipuumistelivalmisteet sisältävät pääosin  ML I:ä ja havupuumisteli sitä vastoin ML III:a.

Viscotoksiineilla sen sijaan on aivan erilainen vaikutusmekanismi. Ne hyökkäävät suoraan solukalvoihin ja saavat aikaan nekroottisen solukuoleman [9]. Tämä on kylläkin useimmissa mistelilajeissa pienempänä osana koko sytotoksisuutta.

Eläinkokeissa on myös tutkittu kokomisteliuutteiden antitumoraalisia vaikutuksia: 44 julkaisussa suoritettiin yhteensä 75 koetta, joissa tutkittiin tuumorin ja metastaasin estovaikutuksia, osittain myös anti karsinogeenisia ja elinaikaa pidentäviä vaikutuksia. Näissä kokeissa pärjäsivät misteliuutteilla hoidetut eläimet 60 tapauksessa  oleellisesti paremmin kuin kontrollieläimet. Vain 15 kokeessa ei huomattu eroa misteli ja kontrolliryhmien välillä,  joskin huomioitiin, ettei annostelu  näissä kaikissa ollut aivan asianmukaisella tasolla. Se tosiasia, että lukuisissa kokeissa on osoitettu että tuumorinestokykyyn liittyi selvä immuunivastetta stimuloiva vaikutus, puhuu lisäksi sen puolesta, että tuumorinestokyky tulee epäsuorasti immuunivastetta stimuloivalta pohjalta.  Tietyillä karvattomilla hiirillä, jotka eivät reagoi immuunivasteelle, saadaan vaikutus pelkästään korkeapitoisella iholeesioon kohdistuvalla hoidolla, mutta ei systeemisesti annettuna [11]. Myös keskustellaan uusista vaikutusmekanismeista. 16 hiirellä tehdyssä kokeessa voitiin näyttää, että tuumorinsisäinen misteliuute (Helixor P) sai aikaan tuumorikudoksen pienenemisen vähentämällä mikroverenkiertoa. Tämä puolestaan puhuu misteliuutteen antiangiogeneettisestä potentiaalista [12].

Misteliuutteen in vitro kokeissa saatuja  sytotoksisia vaikutuksia ei aivan suoraan saada aikaan in vivo kokeissa parenteraalisesti annettuna, koska tämän vaikutusta vähentää sitoutuminen seerumin glykoproteiineihin ja etenkin mistelilektiini vasta-aineeseen .
Vain kahdessa poikkeustapauksessa saavutetaan suora tuumorin estovaikutus in vivo: 

Kummankin käyttötavan yhteydessä ovat tuumorisolu ja sytotoksisesti vaikuttavat mistelin aineosa suorassa kontaktissa keskenään. Tämä johtaa riittävillä pitoisuuksilla apoptoottiseen, osittain myös nekroottiseen solukuolemaan.
Saadaanko tällaisia vaikutuksia aikaan korkeilla annoksilla i.v. infuusioterapiassa, jotka johtavat  tuumorin pienenemiseen. Tästä keskustellaan eriävin mielipitein. Tavallisella s.c. injektiotavalla ei varmasti
kaan saada suoraa sytotoksista vaikutusta, koska jo alhaisemmillakin annoksilla pro-inflamatooriset sytokiinit saavat aikaan tulehdusreaktion iholla ja tämä asettaa jo pitoisuusrajoituksia.

Immuniteettiä moduloiva vaikutus

Misteliuutteen ja sen yksittäisten aineosien vaikutuksia immuunijärjestelmään on tutkittu ja todistettu lukuisissa in vitro-kokeissa sekä myös eläinkokeissa, ja kliinisissä kokeissa [17] Erityisen tärkeänä pidetään fagosyyttien, luonnollisten tappajasolujen sekä dendriittisolujen ja makrofaagien aktiviteetin lisääntymistä (34).  Myöskin T-helper solujen määrä lisääntyy, johtuen erilaisten sytokiinien (TNF-a, IL 1, IL 6, g-interferon), b-endorfiinin ja tulehdusvälittäjäaineiden (CRP) vapautumisesta. Tämä selittää hyvin misteliterapian aiheuttaman  kuumeen ja tulehduksen stimulaation. Tosin potilaat reagoivat mistelipistoksiin hyvin yksilöllisesti erilailla, riippuen optimaalisesta annostelusta ja yksilöllisestä immunologisesta reagointi kyvystä [19].

Mistelilektiinin vaikutuksesta voidaan todeta huomattava  fas-ligandien induktio  lymfosyytteihin [20]. Näiden ligandien avulla kykenevät lymfosyytit laukaisemaan fas-reseptori-positiivisissa tuumorisoluissa apoptoottisen solukuoleman. Tällä tavalla  mistelilektiinit, sen lisäksi että ne sitoutuvat suoraan  tuumorisolun seinämään, ne myös epäsuorasti aktivoitujen fas-L-lymfosyyttien kautta vaikuttavat tuumorisolun kuolemaan.

Anti-mutageeniset ja immunologiset suojavaikutukset

DNA muutoksia voi syntyä itsestään tai esim. UV-säteilystä, radioaktiivisesta säteilystä tai sytostaattihoidoista johtuen. Parhaimmassa tapauksessa tämä johtaa solujen kuolemaan, pahimmassa tapauksessa geneettisesti muuttuneiden solujen lisääntymiseen ja siten syöpäsairauteen. Tässä tapauksessa misteliuute vaikuttaa suojaavasti vähentämällä huomattavasti DNA-vaurioiden esiintyvyyttä ihmisen lymfosyyteissä [21]. Tämä johtaa parempaan immuunitoimintaan: sytostaattien vastustuskykyä tukahduttava vaikutus vähenee [22].

Nämä tutkimustulokset antavat tukevan pohjan kemoterapian ja misteliterapian yhdistämiseen, mikä aikaisemmissa kliinisissä tutkimuksissa ei pelkästään ole osoittanut parantunutta kemoterapian siedettävyyttä, mutta myös todistanut positiivista synergista vaikutusta kasvainten taantumisessa ja potilaiden eloonjäämisajassa [23-26].

Kirjallisuus

[1] Pfüller, U.: Chemical constituents of European Mistletoe, in Büssing A. (ed.) Mistletoe. The Genus Viscum. Harwood academic publishers 2000, 101 – 122

[2] Fischer, S., Scheffler, A., Kabelitz, D.: Stimulation of the specific immune system by mistletoe extracts. Anti-Cancer Drugs 8, Suppl. 1, 1997, S33 - S37

[3] Stettin, A., Schultze, J.L., Stechemesser, E., Berg, P.A.: Anti-mistletoe lectin antibodies are produced in patients during therapy with aqueous mistletoe extract derived from Viscum album L. and neutralize lectin-induced cytotoxicity in vitro. Klinische Wochenschrift 68, 1990, 896 – 900

[4] Hajto, T., Hostanska, K., Frei, K. et al.: Increased secretion of tumor necrosis factor alpha, Interleukin 1, and Interleukin 6 by human mononuclear cells exposed to beta-galactosidespecific lectin from clinically applied mistletoe extract. Cancer Research 50, 1990, 3322 – 3326

[5] Schultze, J.L., Stettin, A., Berg, P.A.: Demonstration of specifically sensitized lymphocytes in patients treated with an aqueous mistletoe extract (Viscum album L.). Klinische Wochenschrift 9, 1991, 397 – 403

[6] Schultze, J.: Zelluläre Immunreaktionen bei mit einem Mistelextrakt therapierten Patienten. Dissertation Universität Tübingen 1992, 85 – 89

[7] Joller, P.W., Menrad, J.M., Schwarz, T. et al.: Stimulation of cytokine production via a special standardized mistletoe preparation in an in vitro human skin bioassay. Arzneimittel Forschung/Drug Research 46, 1996, 649 – 653

[8] Stein, G.M., Berg, P.A.: Flow cytometric analyses of the specific activation of peripheral blood mononuclear cells from healthy donors after in vitro stimulation with a fermented mistletoe extract and mistletoe lectins. European Journal of Cancer 34, 1998, 1105 – 1110

[9] Büssing, A., Regnery, A., Schweizer, K.: Effects of Viscum album L. on cyclophosphamidetreated peripheral blood mononuclear cells in vitro: sister chromatid exchanges and activation/ proliferation marker expression. Cancer Letters 94, 1995, 199 – 205

[17] Kienle, G.S., Kiene, H.: Die Mistel in der Onkologie. Fakten und konzeptionelle Grundlagen. Schattauer Verlag Stuttgart New York 2003

[18] Hülsen, H., Mechelke, F.: In vitro effectiveness of a mistletoe preparation on cytostaticdrug-resistant human leukemia cells. Naturwissenschaften 74, 1987, 144

[19] Valentiner, U., Pfüller, U., Baum, C., Schumacher, U.: The cytotoxic effect of mistletoe lectins I, II and III on sensitive and multidrug resistant human colon cancer cell lines in vitro. Toxicology 171, 2002, 187 – 199

[20] Doser, C., Doser, M., Hülsen, H., Mechelke, F.: Influence of carbohydrates on the cytotoxicity of an aqueous mistletoe drug and of purified mistletoe lectins tested on human Tleukemia cells. Arzneimittel-Forschung/Drug Research 6, 1989, 647 – 651

[21] Endo, Y., Tsurugi, K., Franz, H.: The site of action of the A-chain of mistletoe lectin I on eukaryotic ribosomes – The RNA N-glycosidase activity of the protein. Febs Letters 231, 1988, 378 – 380

[22] Büssing, A.: Biologische Wirkungen der Mistel. Zeitschrift für Onkologie 2, 1999, 35 – 43

[23] Bantel, H., Engels, I.H., Voelter, W. et al.: Mistletoe lectin activates Caspase-8/FLICE independently of death receptor signaling and enhances anticancer drug-induced apoptosis. Cancer Research 59, 1999, 2083 – 2090

[24] Büssing, A.: Pharmakologische Wirkungen von Mistelextrakten, in Fintelmann V. (Hg.): Onkologie auf anthroposophischer Grundlage. Johannes M. Mayer Verlag Stuttgart 2002,  4, 18 – 19

[25] Büssing, A., Schaller, G., Pfüller, U.: Generation of reactive oxygen intermediates (ROI) by the thionins from Viscum album L. Anticancer Research 18, 1998, 4291 – 4296

[26] Braun, J. M., Ko, H. L., Schierholz, J. M. et al.: Application of standardized mistletoe

extracts augment immune response and down regulates metastastic organ colonization in murine models. Cancer Letters; 170, 2001, 25 – 31

[27] Drees, M., Fiebig, H. H.: Direkte zytotoxische Effekte von Mistelextrakten an humanen Tumorxenografts im Kolonieassay und in der Nacktmaus, in: Scheer R., Becker H., Berg P. A. (Eds.): "Grundlagen der Misteltherapie". Hippokrates-Verlag Stuttgart 1996, 283 – 293

[28] Klopp, R., Niemer, W., Goedings, P., Schmidt, W., Beuth, J.: Änderungen der Mikrozirkulation im Tumor und umgebenden Gewebe nach Anwendung von standardisiertem Mistelextrakt. Deutsche Zeitschrift für Onkologie 2003, 35, 5 – 14

[29] Frantz, M., Jung, M. L., Ribereau-Gayon, G., Anton, R.: Modulation of mistletoe lectins cytotoxicity by carbohydrates and serum glycoproteins. Arzneimittelforschung/Drug Research 50, 2000, 471 – 478

[30] Stumpf, C., Ramirez-Martinez, S., Becher, A., Stein, G. M., Büssing, A., Schietzel, M.: Intratumorale Mistelapplikation bei stenosierendem Rezidiv eines Cardia-Carcinoms. Erfahrungsheilkunde 46, 1997, 509 – 513

[31] Stumpf, C., Schietzel, M.: Intrapleurale Instillation eines Extraktes aus Viscum album (L.) zur Behandlung maligner Pleuraergüsse. Tumordiagnostik und Therapie 15, 1994, 57 – 62

[32] Kim, M.H., Lee S.H., Kim, S.C. et al.: Comparative study on the effects of a Viscum album (L.) extract (mistletoe) and doxycycline for pleurodesis in patients with malignant

pleural effusion. Korean Journal of Medicine 57, Suppl. 2, 1999

[33] Berg, P.A., Stein, G.M.: Beeinflusst die Misteltherapie die Abwehr epithelialer Tumoren? Eine kritische immunologische Analyse. Deutsche Medizinische Wochenschrift 100, 26, 2001, 339 – 345

[34] Stein, G.M., Büssing, A., Schietzel, M.: Activation of dendritic cells by an aqueous mistletoe extract and mistletoe lectin-3 in vitro. Anticancer Research 22, 2002, 267 – 274

[35] Büssing, A., Rosenberger, A., Stumpf, C., Schietzel, M.: Entwicklung lymphozytärer Subpopulation bei Tumorpatienten nach subkutaner Applikation von Mistelextrakten. Forschende Komplementärmedizin 6, 1999, 196 – 204

[36] Büssing, A., Stein, G.M., Pfüller, U., Schietzel, M.: Induction of Fas ligand (CD 95 L) by the toxic mistletoe lectines in human lymphocytes. Anticancer Research 19, 1999, 1785 – 1790

[37] Büssing, A., Azhari, T., Ostendorp, H. et al.: Viscum album L. extracts reduce sister chromatid exchanges in cultured peripheral blood mononuclear cells. European Journal of Cancer 30 A, 1994, 1836 – 1841

[38] Büssing, A., Jurin, M., Zarkovic, N. et al: DNA-stabilisierende Wirkungen von Viscum album L. – Sind Mistelextrakte als Adjuvans während der konventionellen Chemotherapie indiziert? Forschende Komplementärmedizin 3, 5, 1996, 244 – 248

[39] Gutsch, J.: Zum Stand der Therapie der chronisch myeloischen Leukämie Erwachsener mit dem Mistelpräparat Helixor_. Ärztezeitschrift für Naturheilverfahren 23, 1982, 523 – 541

[40] Gutsch, J., Kühne, A.J.A.: Pharmakologische und klinische Erfahrung mit dem Mistelextrakt Helixor. Die Heilkunst 99, 1986, 156 – 172

[41] Douwes, F.R., Wolfrum, D.I., Migeod, F.: Ergebnisse einer prospektiv randomisierten Studie: Chemotherapie versus Chemotherapie plus „Biological Response Modifier“ bei metastasierendem kolorektalen Karzinom. Krebsgeschehen 18, 6 ,1986, 155 – 164

[42] Douwes, F.R., Kalden, M., Frank, G., Holzhauer P.: Behandlung des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms, Deutsche Zeitschrift für Onkologie 20, 3, 1988, 63 – 67  

© Dr. med. Dietrich Schlodder/PD Dr.med.Dr.rer.nat. Jörg M. Schierholz
Fischermuhle 1
,
DE-72348 Rosenfeld